Der Schriftsteller und ehemalige Kriegsreporter Bastien Grimaldi wird eines Abends auf offener Straße von einer Männergruppe zusammengeschlagen. Nach seiner Entlassung aus dem Krankenhaus versucht er, in sein gewohntes Leben zurückzukehren und den Vorfall zu vergessen. Da er aber mehrfach anonym bedroht und erpresst wird, entschließt er sich, eigenständig zu ermitteln. Dabei stößt er auf ein kriminelles Netzwerk, das ihn bis ins geteilte Berlin führt. Der Schriftsteller und ehemalige Kriegsreporter Bastien Grimaldi wird eines Abends anlasslos auf offener Straße von einer Männergruppe zusammengeschlagen. Zurück aus dem Krankenhaus versucht er, so gut wie möglich in seinen Alltag zurückzukehren. Doch der mysteriöse Vorfall lässt ihn nicht los, zumal merkwürdige Telefonanrufe, Erpressungsversuche und sogar ein Autobombenanschlag folgen. Bastien schaltet die Polizei ein. Als diese ihm nicht weiterhelfen kann, entschließt er sich, die Sache selbst in die Hand zu nehmen, und trifft dabei auf einen gewissen Sylvain Hagner. Der ist ein aktenkundiger Krimineller, der vor ihm schon sechs andere Opfer erpresst hat. Hagner fordert eine Milliarde Francs von Bastien. Eine beträchtliche Summe, die er nicht auftreiben kann - bis seine Ermittlungen ihn zu einem alten Familiengeheimnis führen. Seine Mutter hat ihm den Besitz von vier Gemälden der Maler Degas, Dufy, Renoir und Picasso verheimlicht. Wie hat Hagner von dem wertvollen Besitz erfahren? Es offenbart sich ein kriminelles Netzwerk, das bis ins geteilte Berlin führt, wo es zum Showdown kommt.

New York, Sommer 1977: Ein Serienmörder, der sich "Son of Sam" nennt, verbreitet Angst und Schrecken in der Stadt. Vor allem im italienisch geprägten Nordosten der Bronx schlägt er zu. Die Polizei sucht mit Hilfe der Mafia und der Medien nach dem Mörder. Hier leben zwei Paare ihren Disco-Traum der 70er Jahre: Vinnie und seine Frau Dionna sowie Vinnies ältester Freund Richie und seine Freundin Ruby. Doch die Mordserie und die für die damalige Zeit typische lockere Moral überfordern die noch klassisch katholisch geprägten Menschen. Und der Außenseiter Richie wird zum Sündenbock für alles Übel gestempelt. New York, Sommer 1977: Im Nordosten der Bronx, einem von italienischen Einwanderern geprägten Viertel, geht ein Serienmörder um, der sich "Son of Sam" nennt. Die Mordserie, die bald die Polizei, die Mafia und die Medien beschäftigt, wirkt auch als Katalysator für die Konflikte, die bislang in den Familien der Nachbarschaft unausgesprochen blieben. Da ist Vinnie, der in einem Friseursalon arbeitet und abends den Disco-König gibt. Er betrügt seine Frau Dionna nach Strich und Faden, gleichzeitig verlangt er aber von ihr, eine gute katholische Ehefrau zu sein. Sein Jugendfreund Richie hat eine Beziehung mit Ruby, tritt aber zugleich in der Schwulenszene in Sex-Clubs auf und versucht sich als Pornodarsteller. Richie scheint zu glauben, dass er mit Hilfe eines künstlichen britischen Akzents Karriere als Punkrock-Star machen könnte. Je mehr Druck durch die Mordserie auf den Menschen lastet, desto verrückter und aggressiver werden ihre Handlungen. Es beginnt eine wilde Hexenjagd, die einen Sündenbock sucht und ihn in dem seltsamen Außenseiter Richie findet. Und plötzlich steht Vinnie an vorderster Front, um den ersten Stein auf seinen alten Kumpel zu werfen. Auch wenn "Summer of Sam" thematisch wie ein komplementäres Gegenstück zu "Do the Right Thing" (1989) wirkt, betrat Spike Lee mit diesem Film Neuland. Es war sein erster Film, in dem er sich nicht primär mit der afroamerikanischen Community befasste, sondern mit einer Mordserie im italoamerikanischen Milieu. Die historische Mordserie des "Son of Sam" diente dabei als Hintergrundfolie.